loader

Hlavní

Příčiny

Funkce inzulínu a jeho hodnoty pro lidské tělo

Inzulin je jedním z nejdůležitějších regulačních hormonů pro celé tělo. Jaké jsou jeho hlavní funkce a jaká je nevýhoda této látky? Jaké onemocnění se objevují kvůli nevyváženosti inzulínu?

Typy pankreatických enzymů

Pankreas syntetizuje mnoho různých typů biologicky aktivních látek. Odlišuje se od ostatních složek lidského těla tím, že je schopen současně vylučovat endokrinní a exokrinní sekreci. První typ sekrece se vyznačuje uvolněním hormonů přímo do krevního oběhu, druhým typem jsou všechny látky uvolňovány do tenkého střeva.

Exokrinní složka zaujímá více než 95% celkového objemu pankreatu. Až 3% spadá na ostrovce pankreatu (nazývají se také ostrovce Langerhans), v nichž jsou syntetizovány následující:

Inzulín

Je to hormon s proteinovou povahou. Reguluje metabolismus téměř na všech úrovních života. Jeho činnost je primárně zaměřena na udržení rovnováhy uhlohydrátů. To je způsobeno zvýšením transportu glukózy přes buněčnou membránu buňky. Inzulínový receptor je spuštěn a zvláštní mechanismus, který reguluje množství a intenzitu aktivity membránových proteinů. Právě tyto složky přenášejí molekuly glukózy na buňku a mění tak její koncentraci.

Přeprava glukózy prostřednictvím inzulínu je nejdůležitější pro svalovou a tukovou tkáň, protože jsou závislé na inzulínu. Tvoří zhruba 75% buněčné hmoty těla a provádí tak důležité úkoly jako skladování a další uvolňování energie, pohybu, dýchání a dalších.

Regulace hladiny glukózy

Účinek inzulinu na metabolické procesy energetických a živinových složek je poměrně složitý. Realizace většiny účinků závisí na schopnosti inzulinu ovlivňovat aktivitu některých enzymů. Inzulin je jediný hormon, který reguluje hladinu cukru v krvi. To je jeho základní funkce. Vyrábí se:

  • Aktivuje práci enzymů, které podporují glykolýzu (oxidace molekuly glukózy, aby se z ní získaly dvě molekuly kyseliny pyrohroznové);
  • Potlačení glykogeneze - tvorba glukózy a dalších složek v jaterních buňkách;
  • Zvyšování absorpce molekul cukru;
  • Stimulace produkce glykogenu je inzulinový hormon, který urychluje polymeraci molekul glukózy do glykogenu svalovými a jaterními buňkami.

Účinek inzulínu je způsoben proteinovým receptorem. Jedná se o komplexní membránový protein integrálního typu. Protein je konstruován z podjednotek a a b, které jsou tvořeny polypeptidovým řetězcem. Inzulin je zakotven v částice, a když je připojen, mění se konformace. V tomto okamžiku se část b stává aktivní tyrozinkinázou. Poté se aktivuje celý řetězec reakcí s aktivací různých enzymů.

Vědci dosud plně studovali proces interakce mezi inzulínem a receptorem. Je známo, že v přechodném období syntetizovaného diacylglycerol a inositol trifosfát, které aktivují proteinkinázu C. Tyto látky stimulují začlenění do membránových vezikul s cytoplazmatickou nosného proteinu cukru složení. Vzhledem k nárůstu volných nosičů glukózy do buňky vstoupí více buněk.

Jak lze pochopit, regulace hladiny glukózy je vícestupňový a technicky složitý proces. Ovlivňuje koordinovanou práci celého těla a mnoho dalších faktorů. Hormonální regulace je jednou z nejdůležitějších v této dynamické rovnováze. Obvykle by hladina cukru měla být od 2,6 do 8,4 mmol / l krve. Při udržování této hladiny (vedle hypoglykemických hormonů) se také podílejí růstové hormony, glukagon a adrenalin. Patří k hyperglykemickým hormonům.

Tyto látky stimulují uvolňování cukru z buněčného materiálu. Hormony stresu a adrenalinu, včetně inhibice uvolňování inzulinu do krve. Tím se udržuje optimální rovnováha.

Další funkce inzulinu

Kromě regulace glukózy má inzulin řadu anabolických a antikatabolických účinků;

  • Zlepšení asimilace aminokyselinových sloučenin v buňkách (zejména valin a leucin);
  • Katalyzující replikaci DNA a biosyntézu proteinů;
  • Zrychlení buněčného transportu iontů Mg, K, Ph;
  • Katalyzovat vznik mastných kyselin a esterifikace (v játrech a tukové tkáni inzulínových sloučenin pomoci uvolnit glukózu do tuku nebo přemění na triglycerid).
  • Snížení intenzity lipolýzy - proces molekuly mastných kyselin vstupujících do krve;
  • Potlačení hydrolýzy bílkovin - dehydratace proteinových sloučenin.

Anabolické účinky pomáhají urychlit tvorbu a obnovu určitých buněk, tkání nebo svalových struktur. Díky nim je udržován objem svalové hmoty v lidském těle, energetická bilance je řízena. Antikatabolický účinek je zaměřen na inhibici poklesu proteinu a hojení krve. To také ovlivňuje růst svalů a% tělesného tuku.

Co se stane s tělem, pokud není inzulín

Nejprve je porucha transportu glukózy. Při nepřítomnosti inzulinu nedochází k aktivaci proteinů, které přenášejí cukr. Výsledkem je, že molekuly glukózy zůstávají v krvi. Existují obousměrné negativní dopady na:

  1. Stav krve. Kvůli nadměrnému množství cukru se začne zhušťovat. V důsledku toho se mohou tromby tvořit, blokují průtok krve, užitečné látky a kyslík se nedostávají do všech struktur těla. Nastává půst a následná smrt buněk a tkání. Trombóza může vést k tak závažným onemocněním, jako jsou křečové žíly (v různých částech těla), leukémie a jiné závažné patologie. V některých případech mohou tromby vytvářet tak velký tlak uvnitř nádoby, že je trup narušen.
  2. Výměna procesů v buňce. Glukóza je hlavním zdrojem energie pro tělo. Pokud to nestačí, začnou se všechny intracelulární procesy zpomalovat. Tak se buňka začne degradovat, není obnovována, neroste. Navíc se glukóza přestává přeměňovat na energetickou rezervu a v případě nedostatku energie přicházejí tukové tkáně spíše než tuky do výdajů a svalů. Člověk rychle zhubne, stane se slabým a dystrofickým.

Za druhé, procesy anabolismu jsou porušeny. Aminokyseliny v těle se začnou pohlcovat horším a kvůli jejich nedostatku nebude předběžná představa syntézy bílkovin a replikace DNA. Iony různých prvků vstupují do buněk v nedostatečném množství, v důsledku čehož dochází k vyčerpání výměny energie. To je zvláště špatné pro svalové buňky. Tuk v těle bude špatně rozdělen, takže člověk získává váhu.

Tyto procesy buněčné úrovně téměř okamžitě ovlivňují celkový stav těla. Člověk se stává obtížnější dělat každodenní úkoly, cítí bolesti hlavy a závratě, nevolnost, mohou ztratit vědomí. Při silné ztrátě hmotnosti cítí hlad.

Nedostatek inzulínu může způsobit vážné onemocnění.

Jaká onemocnění způsobují nerovnováhu inzulínu

Diabetes mellitus je považován za nejčastější onemocnění spojenou s porušením hladiny inzulínu. Je rozdělen na dva typy:

  1. Insulin dependentní. Příčinou je porušení slinivky břišní, produkuje příliš málo inzulínu nebo vůbec ho nevytváří. V těle začínají již popsané procesy. U pacientů s diabetes mellitus typu 1 se podává inzulin zvenku. To se provádí pomocí speciálních léčiv obsahujících inzulín. Mohou být inzulínové nebo syntetické povahy. Všechny tyto látky jsou prezentovány jako injekční roztoky. Nejčastěji se injekce umístí do břicha, ramene, lopatky nebo předního povrchu stehen.
  2. Není závislé na inzulínu. Tento typ diabetu je charakterizován skutečností, že pankreas syntetizuje dostatek inzulínu, zatímco tkáně jsou odolné vůči této látce. Ztrácejí citlivost na inzulín, v důsledku čehož má pacient chronickou hyperglykémii. V takovém případě je regulace hladiny cukru řízena výživou. Snižuje příjem sacharidů a zohledňuje glykemický index všech spotřebovaných potravin. Pacient má možnost jíst pouze s pomalými sacharidy.

Existují i ​​jiné patologické stavy, při kterých je diagnostikována nerovnováha přírodního inzulínu:

  • Onemocnění jater (hepatitida všech typů, cirhóza a další);
  • Cushingův syndrom (chronický přebytek hormonů, který produkuje nadledvinovou kůru);
  • Nadváha (včetně různých stupňů obezity);
  • Inzulinom (nádor, který nedobrovolně vrhá do krve extra inzulín);
  • Myotonie (onemocnění neuromuskulárního komplexu, při kterém dochází k nedobrovolným pohybům a spasmům ve svalech);
  • Nadbytek růstových hormonů;
  • Inzulinová rezistence;
  • Dysfunkce hypofýzy;
  • Nádory v nadledvinách (adrenalinová syntéza regulující hladinu cukru je narušena);
  • Jiné nemoci pankreatu (nádory, pankreatitida, zánětlivé procesy, dědičné nemoci atd.).

K porušení koncentrace inzulínu může dojít také k fyzickému a psychickému vyčerpání. Tyto jevy jsou odůvodněny skutečností, že těmto tělům tráví spousta rezervních rezerv na obnovu homeostázy. Stejným důvodem může být pasivní životní styl, řada chronických a infekčních onemocnění. U zanedbávaných případů ztráty inzulínu se u osob může objevit inzulinový šok nebo Somogy syndrom (chronické předávkování inzulínem).

Léčba těchto patologií je zaměřena na stabilizaci hladiny inzulínu. Nejčastěji lékaři předepisují léky se zvířaty nebo umělým inzulínem. Pokud byl patologický stav způsoben nadměrným příjmem cukru v těle - je předepsána zvláštní strava. V některých případech je předepsána hormonální tolerance. Pokud byl pacientovi diagnostikován myom, je pacientovi doporučen chirurgický zákrok a chemoterapie.

Závěr

Inzulin je multidisciplinární hormon peptidové skupiny, který ovlivňuje buněčné i generalizované procesy. Jeho hlavním úkolem je regulovat vyvážení sacharidů. Řídí také energii a výměnu materiálů v různých strukturách těla. Jeho nedostatek je plný porušení všech těchto procesů.

Nerovnováha inzulínu může způsobit vznik diabetes mellitus a řadu dalších nebezpečných patologií. Někteří z nich nereagují na léčbu a zůstávají u člověka po celý život. Silná vada a nadbytek této látky mohou v některých případech vést k smrtelnému výsledku.

Struktura a funkce inzulinu

1. Biologické funkce inzulinu

Inzulín je polypeptidový hormon, který hraje klíčovou roli v integračních procesech používání palivových látek. Obecná charakteristika funkce inzulínu je, že zesiluje anaboliticheskie a inhibuje katabolické procesy ve svalové, jaterní a tukové tkáni. Zejména inzulín zvyšuje rychlost syntézy glykogenu, mastných kyselin, proteinů, a také stimuluje glykolýzu. Důležité pro stimulaci pronikání glukózy, řadu dalších cukrů a aminokyselin do svalových buněk a tukové tkáně. Podpora vstup glukózy do buněk, hormon snižuje jeho koncentrace v krvi (známé jako hypoglykemického účinku). Inzulín inhibuje katabolické procesy, jako je například rozdělení glykogenu a neutrálního tuku [1]. Také inhibuje glukoneogenezi snížením enzymatickou aktivitu pyruvát-karboxylasy a fruktóza-1,6-bisfosfatázy. Bylo prokázáno, že inzulín také zvyšuje aktivitu pyruvátdehydrogenázy, acetyl-CoA-karboxylázy a glycerol fosfátu acetyltransferázy [2]. Účinek inzulinu v mnoha ohledech opakem působení adrenalinu a glukagonu [1]. Nejúčinnější neurotransmiter, stimuluje sekreci inzulinu B-buněk, acetylcholin se uvolní nervových zakončeních vagus. Sekrece zahájí vázání acetylcholinu na povrchu nebo karbamilholina buněk muskarinových cholinergních receptorů, jsou propojeny prostřednictvím G-proteinů na fosfolipázu C, generaci fosfatidilinnozit-4,5-bis-fosfát innozit-1,4,5-trifosfátu, mobilizuje Ca2 + z intracelulárních bazénů a diacylglycerol; Ten slouží jako aktivátor proteinové kinázy C Autoři [3] také zjištěno, že potraviny podněty po metabolické přeměny nepřímo přenášen na signál B-buněk, výrazně zvyšuje citlivost na Ca2 + sekreční přístrojů, zřejmě spojené s aktivací protein kináz.

2. Hormony pankreatu.

Již bylo poznamenáno výše, že v lidském těle se syntetizuje inzulín v b-buňkách ostrůvků pankreatu Langerhans. Pankreas ve skutečnosti představuje dva různé orgány, spojené v jedné morfologické struktuře. Většina buněk pankreatu provádí exokrinní funkci, sekretuje enzymy a ionty potřebné pro trávicí procesy v lumenu dvanácterníku. Endokrinní část žlázy se skládá z 1 až 2 milionů ostrovů Langerhans, které tvoří 1 až 2% celkové hmotnosti pankreatu. Ostrovní přístroj pankreatu vylučuje alespoň čtyři hormony: inzulin, glukagon, somatostatin a pankreatický polypeptid. Kromě toho je každý typ buněk odpovědný za syntézu pouze jednoho typu hormonu (viz tabulka 1).

Tyto hormony se uvolňují do pankreatické žíly proudící do portální žíly, což je velmi důležité, protože pro inzulín a glukagon je hlavním cílem játra. Hlavním úkolem těchto dvou hormonů je regulovat metabolismus uhlohydrátů, ale také ovlivňují řadu dalších procesů. Somatostatin byl poprvé identifikován v hypotalamu jako hormon, který potlačuje sekreci růstového hormonu. Avšak v pankreatu je jeho koncentrace vyšší než v hypotalamu. Tento hormon se také podílí na lokální regulaci sekrece inzulínu a glukagonu. Pankreatický polypeptid ovlivňuje gastrointestinální sekreci.

3. Historie objevu

V roce 1889, Mehring (Mering) a Minkovskiy (Minkowski) odstraněním pankreatu získaných experimentálního diabetu u psů s rozvojem glykosurie, acetonuria, hyperglykémie, rostoucí slabost a ostrým vyčerpání, vede ke smrti zvířete. V roce 1892 Minkovskiy přesazení své vlastní psí slinivky pod kůži, oddálení rozvoje diabetu v ní symptomů, které se objevily brzy po odstranění štěpu. L.V.Shabad (1889) byla mírná forma cukrovky u psů po částečném odstranění slinivky, následovaný zatížení živočišného cukru. Také předpoklad o úzké vazbě mezi Langerhansových ostrůvků a cukrovky vyjádřil de Meyer v roce 1909 a Sharpay-Shaffer v roce 1917, ale teprve v roce 1921 v Torontu Banting (Banting) a Best (nejlepší) to dokázal. Extrahuje okyseleným ethanolem pankreatické tkáně novorozených telat, že byla identifikována faktor a vstupem do výsledné formulace depankreatizirovannoy (s dálkovým slinivky břišní), pes s klinickými příznaky diabetu, dosáhl normalizaci její hladiny cukru v krvi. Tento faktor, který má silný hypoglykemický účinek, se nazýval inzulín. Brzy se ukázalo, že inzulín jsou obsaženy v ostrůvcích pankreatu skotu a prasat, a je aktivní u lidí. V lednu 1922 byl inzulin nejprve použit k léčbě diabetických pacientů. Hovězí a prasečí insulin mohou být snadno vyráběny ve velkém množství, což je nezbytnou podmínkou pro úspěch biochemických studií. To inzulín byl první protein s prokázanou hormonální aktivity, první protein získán v krystalické formě (Abel, 1926), první protein, která byla založena na sekvenci aminokyselin (Sanger et al, 1955), první protein syntetizovaný chemickými metodami (Du et al Zahn, Katsoyanis, 1964). To insulin byl poprvé ukazuje, že molekula může být syntetizován jako prekurzor větší (Steiner et al, 1967). Kromě toho, inzulín byl první protein produkovaný pro komerční účely, za použití technologie rekombinantní DNA. Navzdory všem těmto impozantním "primátům" je mechanismus účinku inzulínu na molekulární úrovni studován horší než u většiny hormonů.

4. Biosyntéza inzulinu

Proinzulin je syntetizován v drsném endoplazmatickém retikulu b-buněk Langerhansových ostrůvků slinivky břišní ve formě prekurzoru - preproinzulin (molekulová hmotnost 11500 Da). Vedoucí sekvence, sestávající z 23 aminokyselinových zbytků, směruje prekurzorovou molekulu do Golgiho aparátu a rozděluje se tam. V důsledku toho se vytvoří molekula proinzulinu (molekulová hmotnost 9000 Da), která má konformaci nezbytnou pro správnou tvorbu disulfidových můstků. Pak se rozdělí proinzulinu na inzulin, C-peptidu a dva dipeptid (kationtové páry lokalizovaných enzym trypsin) a uložených v sekrečních granulích. Dále se obsah těchto granulí sekretuje do jaterní žíly. Normálních B-buňky vylučují než inzulínem, ekvimolárního množství C-peptidu, a v souladu s publikovány [2, 3] 2 až 3 procenta proinsulin a jejich deriváty (neúplné proinzulin proteolýza výrobky). Předtím, než se dostane do periferního oběhového systému, inzulinu a C-peptidu vstoupit do jater, kde je degradována 50% inzulínu, zatímco C-peptid není vystavena žádnému namáhání.

5. Struktura a některé fyzikální a chemické vlastnosti inzulínu.

Inzulínová molekula je polypeptid složený ze dvou řetězců (obrázek 1): A a B; inzulinové řetězce jsou kovalentně spojené dvěma disulfidovými vazbami A7-B7 a A20-B19. Také v molekule inzulínu je v řetězci A ještě jedna disulfidová vazba: A6-A11 [4]. Lokalizace všech tří disulfidových můstků je konstantní a řetězce A a B ve většině druhů mají 21 a 30 aminokyselinových zbytků. V obou řetězcích jsou aminokyselinové substituce, které neovlivňují biologickou aktivitu hormonu, nalezeny v mnoha polohách, ale nejběžnější jsou 8, 9 a 10 substituce řetězce A (viz tabulka 2). Z toho vyplývá, že toto místo s největší pravděpodobností nemá kritickou hodnotu pro biologickou aktivitu inzulínu.

Obr. 1. Schéma disulfidových vazeb v molekule inzulínu.

Na druhé straně některé oblasti a oblasti molekuly jsou vysoce konzervativní. Patří sem:

1. polohy tří disulfidických můstků;

2. hydrofobní zbytky v C-koncové oblasti řetězce B;

3. C-a N-terminální části řetězu A. Použití chemických modifikací a nahrazení jednotlivých aminokyselinových zbytků v těchto oblastech pomohlo identifikovat strukturu aktivního centra inzulínu. Hydrofobní část umístěná na C-konci řetězce B se také podílí na dimerizaci inzulínu.

Zinek, jehož koncentrace v B-buněk Langerhansových ostrůvků dosahuje vysokých hodnot, tvoří komplexy s inzulinu a proinzulinu. Inzulíny všechny obratlovce dimery prostřednictvím vodíkových vazeb mezi peptidové skupiny B24 a B26 ze dvou monomerů zbytky, které při vysokých koncentracích, na oplátku, reorganizována na hexamery, které obsahují dva atomy zinku každý. Přítomnost takové vysoce uspořádané struktury velmi usnadnila studium krystalové struktury inzulínu. Při fyziologických koncentracích je inzulin v monomerní formě.

Při obnovení disulfidových vazeb a jejich následné oxidaci, terciární struktura sotva zotaví (velmi nízký výtěžek) [1]. To je vzhledem k prohormon - proinzulinu polypeptidového řetězce, který obsahuje sekvenci aminokyselin 30-35, chybějící inzulín. Tento vazebný peptid (C-peptid z anglického spojení - vazba); který je umístěn mezi karboxylovým koncem řetězce B a N-koncem řetězce A budoucího inzulínu. Jak se dalo očekávat, proinzulin schopnost tvorby správných disulfidových vazeb umístěných po ošetření s redukčními činidly a následné opětovné oxidace. Po uzavření disulfidových můstků, které stabilizují proinzulínové sloučeniny obecně, speciální thipsinopodobnaya proteinázy „řezy“ C-peptid [5]. Místo působení proteázových předem stanovené dvou faktorů - prostorové struktury a přítomnost proinzulinu v jeho polypeptidový řetězec dvou signálů - dva páry kationtových aminokyselin nacházejících se v následujícím pořadí: B-řetězec - Arg Arg - peptid C - Lys Arg - A-řetězec

Podobná trypsinu proteináza prekurzor je zpracován tak, zjistí párů aminokyselin s kationtovými postranními skupinami, jako je Arg-Arg a Lys-Arg a štěpí peptidové vazby na C-konci těchto párů. Výsledkem bude vytvořen podél C-peptidu s Lys-Arg sekvence na C-konci a jsou spojeny disulfidickými můstky řetězců A a B. Kromě toho, C-terminální řetězec B budou dvě arginin zbytek, který je finální štěpení krok získání aktivní formu hormonu. Tento proces provádí specializované metallozavisimaya karboxypeptidáza (např., Karboxypeptidáza B) [5].

6. Biomedicínský význam inzulínu.

Inzulín může mnoha způsoby sloužit jako model peptidových hormonů. Jedná se o první z hormonů v této skupině se získá v čisté formě, krystalizuje a syntetizovány chemickými prostředky a pomocí genetického inženýrství. Prozkoumat způsoby jeho syntézy vedoucí k tvorbě koncepčních propeptidy. To je obzvláště důležité, aby inzulín má velký význam jako farmakologického činidla jako více než pět procent populace ve vyspělých zemích trpí cukrovkou inzulindependentních (I diabetes typu), a zhruba stejný počet lidí, kteří jsou náchylní k onemocnění.

Jak již bylo uvedeno, základem insulin dependentní diabetes mellitus je nedostatek inzulínu spojena buď s jeho nepřítomnosti (poruchy v syntéze prekurzoru nebo posttranslačních modifikací), nebo rezistence na jeho účinky (např., Typ inzulínový A, je znázorněno na geneticky podmíněných změn ve struktuře inzulínového receptoru, což vede k narušení vazby hormonálních buněk). Každý rok se zvyšuje počet pacientů vyžadujících pravidelné injekce exogenního inzulínu. V tomto ohledu existuje potřeba výroby tohoto hormonu v dostatečném množství. Další článek v této sérii bude věnován metodám biotechnologické výroby lidského inzulínu.

Autor článku: Vojushin K. Ye.

Inzulin je nejmladší hormon

Struktura

Inzulin je protein, který se skládá ze dvou peptidových řetězců A (21 aminokyselin) a V (30 aminokyselin), propojených disulfidovými můstky. Celkem je u dospělého lidského inzulínu 51 aminokyselin a jeho molekulová hmotnost je 5,7 kDa.

Syntéza

Inzulín je syntetizován v beta-buňkách slinivky břišní ve formě preproinzulinu, na N-terminálním konci, z nichž je signální sekvence z 23 aminokyselin, který slouží jako vodič celé molekuly do lumen endoplazmatického retikula. Zde se terminální sekvence okamžitě rozštěpí a proinzulin se přenese do Golgiho přístroje. V tomto stadiu molekuly je přítomen proinzulin Řetězec A, B-řetězec a C-peptidu (Ing. připojení - pojiva). V zařízení Golgi je proinzulin balen do sekrečních granulí spolu s enzymy nezbytnými pro "zrání" hormonu. Jak se granule pohybují k plazmové membráně, vytvářejí se disulfidové můstky, C-peptid (31 aminokyselin) je vyříznut a vzniklá konečná molekula inzulínu. U hotových granulátů je inzulín v krystalickém stavu ve formě hexameru tvořeného za účasti dvou iontů Zn2 +.

Schéma syntézy inzulínu

Regulace syntézy a sekrece

Sekrece inzulínu probíhá neustále a přibližně 50% inzulinu uvolněného z β-buněk není spojeno s příjmem potravy nebo jinými vlivy. Během dne vylučuje pankreas přibližně 1/5 uloženého inzulínu.

Hlavním stimulátorem sekrece inzulinu je zvýšení koncentrace glukózy v krvi nad 5,5 mmol / l, maximální sekrece dosahuje 17-28 mmol / l. Vlastností této stimulace je dvoufázové zvýšení sekrece inzulínu:

  • první fáze trvá 5-10 minut a koncentrace hormonu se může zvýšit 10krát, po níž se jeho množství sníží,
  • druhá fáze začíná přibližně 15 minut od vzniku hyperglykémie a pokračuje po celou dobu, což vede k nárůstu hladiny hormonu 15-25krát.

Čím déle zůstává vysoká koncentrace glukózy v krvi, tím více beta-buněk je spojeno se sekrecí inzulínu.

Indukce syntézy inzulínu nastává od okamžiku penetrace glukózy do buňky před translací inzulínové mRNA. Je regulována zvýšenou transkripcí inzulínového genu, zvýšenou stabilitou inzulínové mRNA a zvýšeným přenosem inzulínové mRNA.

Aktivace sekrece inzulínu

1. Po průniku glukózy do β-buněk (pomocí Glut-1 a Glut-2) je fosforylován hexokinázou IV (glukokinasa, má nízkou afinitu k glukóze);

2. Dále je glukóza aerobně oxidována, zatímco rychlost oxidace glukózy je lineárně závislá na množství,

3. V důsledku toho se produkuje ATP, jehož množství také přímo závisí na koncentraci glukózy v krvi,

4. Akumulace ATP stimuluje uzavření iontových K + -kanálů, což vede k depolarizaci membrány,

5. Depolarizace membrány vede k objevení potenciálně závislých kanálů Ca2 + a příliv Ca 2+ iontů do buňky,

6. Příchozí ionty Ca 2+ aktivují fosfolipázu C a spouští signál vápník-fosfolipidový mechanismus s tvorbou DAG a inositol trifosfátu (IF3),

7. Vzhled IF3 v cytosolu otevírá kanály Ca2 + v endoplazmatickém retikulu, který urychluje akumulaci Ca2 + iontů v cytosolu,

8. Prudké zvýšení koncentrace iontů Ca 2+ v buňce vede k přenosu sekrečních granulí na plazmatickou membránu, jejich fúzi s nimi a exocytóze zralých krystalů inzulinu směrem ven,

9. Krystaly se dále rozpadají, ionty Zn 2+ se oddělují a molekuly aktivního inzulínu vystupují do krevního řečiště.

Schéma intracelulární regulace syntézy inzulínu za účasti glukózy

Popsaný hnací mechanismus může být korigován v jednom nebo druhém směru pod vlivem řady dalších faktorů, jako jsou aminokyseliny, mastné kyseliny, hormony GIT a další hormony, nervová regulace.

Z aminokyselin je výrazně ovlivněna sekrece hormonů lysin a arginin. Ale samy o sobě téměř nevyvolávají sekreci, jejich účinek závisí na přítomnosti hyperglykemie, tj. aminokyseliny pouze zesilují působení glukózy.

Volné mastné kyseliny jsou také faktory, které stimulují sekreci inzulínu, ale také pouze za přítomnosti glukózy. Při hypoglykémii mají opačný účinek, potlačení exprese inzulínového genu.

Logická je pozitivní citlivost sekrece inzulínu na působení hormonů v gastrointestinálním traktu - inkretin (enteroglukagon a insulinotropní polypeptid závislý na glukóze), cholecystokinin, secretin, gastrin, žaludeční inhibiční polypeptid.

Klinicky významnou a do jisté míry nebezpečné je zvýšená sekrece inzulínu s prodlouženou expozicí růstový hormon, ACTH a glukokortikoidy, estrogeny, progestiny. To zvyšuje riziko vyčerpání β-buněk, snížení syntézy inzulínu a vznik inzulín-dependentního diabetes mellitus. To lze pozorovat při použití těchto hormonů v terapii nebo v patologických stavech spojených s jejich hyperfunkcí.

Nervová regulace pankreatických β buněk zahrnuje adrenergní a cholinergní regulace. Stresu (emocionální a / nebo cvičením, hypoxie, hypotermie, trauma, popáleniny), zvýšení aktivity sympatického nervového systému a inhibují sekreci inzulínu aktivací alfa2-adrenergních receptorů. Na druhou stranu stimulace β2-adrenoreceptory vede ke zvýšené sekreci.

Také je uvolňování inzulínu řízeno n.vagus, pod kontrolou hypotalamu, citlivého na koncentraci glukózy v krvi.

Cíl

K cílům inzulínu v orgánech lze přičíst všechny tkáně, které mají k sobě receptory. Inzulinové receptory se nacházejí téměř na všech buňkách, s výjimkou nervových buněk, avšak v různých počtech. Nervové buňky nemají receptory pro inzulín. prostě neproniká hematoencefalickou bariérou.

Inzulínový receptor je glykoprotein, konstruované ze dvou dimerů, z nichž každá obsahuje a- a β-podjednotky, (αβ)2. Obě podjednotky jsou kódovány jedním genem z 19 chromozomů a tvoří se jako výsledek částečné proteolýzy jediného prekurzoru. Poločas rozpadu receptoru je 7-12 hodin.

Když se inzulín váže na receptor, změna konformace receptoru se navzájem váže a vytváří mikroagregáty.

Vazba inzulinu na receptor iniciuje enzymatickou kaskádu fosforylačních reakcí. Nejdříve je autofosforylován tyrosinové zbytky na intracelulární doméně samotného receptoru. To aktivuje receptor a vede k fosforylaci serinových zbytků na určitém proteinu substrát inzulinového receptoru (SIR, nebo častěji IRS z angličtiny. inzulínu receptoru substrátu). Existují čtyři typy IRS: IRS-1, IRS-2, IRS-3, IRS-4. Také substráty inzulínového receptoru zahrnují proteiny Grb-1 a Shc, které se liší od aminokyselinové sekvence IRS.

Dva mechanismy pro realizaci účinků inzulinu

Další události jsou rozděleny do dvou oblastí:

1. Procesy spojené s aktivací fosfoinositol-3-kináza - hlavně kontrolu metabolických reakcí metabolismu bílkovin, sacharidů a lipidů (rychle a velmi rychle účinky inzulinu). To zahrnuje procesy, které regulují činnost transportérů glukózy a absorpci glukózy.

2. Reakce spojené s enzymovou aktivitou MAP kináza - obecně aktivita chromatinu (pomalu a velmi pomalé účinky inzulinu).

Nicméně takové rozdělení je podmíněno, protože v buňce existují enzymy citlivé na aktivaci obou kaskádových cest.

Reakce spojené s aktivitou fosfatidylinositol-3-kinázy

Po aktivaci, IRS-proteinu a množství pomocných proteinů přispěje k zajištění membránového heterodimerní enzym fosfoinositol-3-kinázy, obsahující regulační p85 (název pochází z MW 85 kDa proteinu) a katalytické P110 podjednotku. Tato kináza fosforyluje membrána fosfatidilinozitolfosfaty 3-pozici na fosfatidylinositol 3,4-bisfosfát (PIP2) a fosfatidylinositol-3,4,5-trifosfát (PIP3). Předpokládá se, že PIP3 může působit jako membránová kotva pro další prvky při působení inzulínu.

Účinek fosfatidylinositol-3-kinázy na fosfatidylinositol-4,5-difosfát

Po vytvoření těchto fosfolipidů se aktivace proteinkinázy PDK1 (3-fosfoinositid dependentní proteinovou kinázu-1), který společně s DNA proteinkinázou (DNA-PK, Eng. DNA-dependentní protein kináza, DNA-PK) dvakrát fosforyluje protein kinázu B (také často označovanou jako AKT1, Eng. RAC-alfa serin / threonin-protein kináza), který je připojen k membráně díky PIP3.

Fosforylace aktivuje protein kinázy B (Akt1), opouští membránu a přesune do cytoplasmy a jádra, kde fosforyluje řadu cílových proteinů (více než 100 kusů), které poskytují další buněčnou odpověď:

Mechanizmus inzulínového působení fosfoinozitol-3-kinázy
  • zejména se jedná o působení proteinkinázy B (Akt1) má za následek pohyb glukózových transportérů lepek-4 na buněčné membráně a vychytávání glukózy adipocyty a myocytů.
  • také, například, aktivní protein kinázy B (Akt1) fosforyluje a aktivuje fosfodiesterázy (PDE), hydrolýzu cAMP na AMP, což má za následek koncentraci cAMP v cílových buňkách je snížena. Vzhledem k tomu, že účast cAMP aktivovanou proteinkinázu A, který stimuluje TAG-lipasy a glykogenfosforylázy, což vede k účinku inzulínu v adipocytech je potlačena lipolýzu v játrech a - zastavení glykogenolýzy.
Reakce aktivace fosfodiesterázy
  • dalším příkladem je účinek proteinkinázy B (AKT) na kinázové glykogensyntázy. Fosforylace této kinázy ji inaktivuje. Výsledkem je, že není schopen působit na glykogen syntázu, fosforylovat a inaktivovat. Účinek inzulínu tedy vede k zadržení glykogensyntázy v aktivní formě ak syntéze glykogenu.

Reakce spojené s aktivací cesty MAP kinázy

Na samém počátku nasazení této cesty vstupuje do hry další substrát inzulinového receptoru - protein Shc (Eng. Src (obsahující 2 domény homologie 2) transformující protein 1), který se váže na aktivovaný (autofosforylovaný) inzulínový receptor. Dále Shc-protein interaguje s proteinem Grb (Eng. protein vázaný na receptor růstového faktoru) a nutí ho připojit se k receptoru.

Také v membráně je stále přítomen protein Ras, který je v klidném stavu spojeném s GDF. V blízkosti proteinu Ras jsou "pomocné" proteiny - GEF (angličtina). GTF výměnný faktor) a SOS (Eng. syna sedmdesáti) a protein GAP (Eng. Faktor aktivující GTPázu).

Tvorba komplexu Shc-GRB proteinů aktivuje skupina GEF-SOS-GAP a vede k výměně GDP za GTP na Ras-proteinové kompozice, což způsobuje jeho aktivaci (komplex Ras-GTP) a transfer protein kinázy Raf-1 signálu.

Při aktivaci Raf-1 proteinkináza nastane jeho připojení k plasmatické membrány, fosforylace kináz, dalších zbytků tyrosinu, serinu a threoninu, stejně jako současně interakci s receptorem inzulínu.

Dále se aktivují aktivované Raf-1 fosforyláty MAPK-K - MAPK protein kináza (Eng. mitogenem aktivovanou protein kinázu, také volal MEK, angličtina. MAPK / ERK kináza), který zase fosforyluje enzym MAPK (MAP kinázu, nebo jinak ERK, Eng. extracelulární signálně regulovaná kináza).

1. Po aktivaci MAP kinázy přímo nebo prostřednictvím dalších kináz fosforyluje proteiny cytoplazma, změnu jejich činnosti, například:

  • aktivace fosfolipázy A2 vede ke štěpení fosfolipidů kyseliny arachidonové, která se dále převede na eikosanoidy,
  • Aktivace ribosomální kinázy způsobuje proces translace proteinů,
  • Aktivace proteinových fosfatáz vede k defosforylaci mnoha enzymů.

2. Rozsah následků je přenos inzulínového signálu do jádra. MAP kináza samotná fosforyláty a to aktivuje řadu transkripčních faktorů, které zajišťují čtení určitých genů důležitých pro dělení, diferenciaci a jiné buněčné odezvy.

MAP-dependentní způsob realizace inzulinových účinků

Jedním z proteinů spojených s tímto mechanismem je CREB transkripční faktor (Eng. cAMP odpověď element-binding protein). V neaktivním stavu je faktor defosforylován a neovlivňuje transkripci. Pod aktivací aktivačních signálů se faktor váže na určité sekvence CRE-DNA (Eng. cAMP-reagující prvky), posílení či oslabení čtení informací z DNA a jejího provádění. Kromě cesty MAP-kinázy je faktor citlivý na signalizační dráhy spojené s protein kináza A a kalcium-calmodulin.

Rychlost účinků inzulínových účinků

Biologické účinky inzulínu jsou děleny rychlostí vývoje:

Velmi rychlé efekty (vteřiny)

Tyto účinky jsou spojeny se změnami transmembránové dopravy:

1. Aktivace Na + / K + -ATPázy, což způsobuje, že výstup iontů a vstup Na + iontů do buňky K +, což vede k hyperpolarizaci membrán citlivých na inzulín buněk (kromě hepatocytů).

2. Aktivace výměníku Na + / H + na cytoplazmatické membráně mnoha buněk a uvolňování iontů H + z buňky výměnou za ionty Na +. Takový účinek má význam v patogenezi arteriální hypertenze u diabetes mellitus 2. typu.

3. Deprese membránové Ca2 + -ATPázy vede ke zpoždění Ca 2+ iontů v cytosolu buňky.

4. Uvolnění glukózových transportérů GluT-4 na membránu myocytů a adipocytů a 20 až 50násobné zvýšení objemu transportu glukózy do buňky.

Rychlé efekty (v minutách)

Rychlé účinky spočívají ve změnách rychlostí fosforylace a defosforylace metabolických enzymů a regulačních proteinů. V důsledku toho se aktivita zvyšuje

  • glykogen syntázy (skladování glykogenu),
  • glukokinázy, fosfofruktokinázy a pyruvát kinázy (glykolýza),
  • pyruvát dehydrogenasa (příprava acetyl-SCoA),
  • HMG-ScoA reduktáza (syntéza cholesterolu),
  • acetyl-SCoA-karboxyláza (syntéza mastných kyselin),
  • Glukóza-6-fosfát dehydrogenasa (cesta pentosfosfátu),
  • fosfodiesterázy (ukončení účinků mobilizující hormony adrenalin, glukagon atd.).

Pomalé efekty (v minutách)

Pomalé účinky spočívají ve změně rychlosti transkripce proteinových genů odpovědných za metabolismus, růst a rozdělení buněk, například:

1. Indukce syntézy enzymů

  • glukokinázy a pyruvát kinázy (glykolýza),
  • ATP-citrát-lyáza, acetyl-SCoA-karboxyláza, syntáza mastných kyselin, cytosolová malát dehydrogenasa (syntéza mastných kyselin)
  • Glukóza-6-fosfát dehydrogenasa (cesta pentosfosfátu),

2. Replikace syntézy mRNA, například pro PEP-karboxykinázu (glukoneogenezi).

3. Zvyšuje serinovou fosforylaci ribosomálního proteinu S6, který podporuje translační procesy.

Velmi pomalé účinky (hodiny / den)

Velmi pomalé účinky realizují mitogenezi a množení buněk. Mezi tyto účinky patří například

1. Zvýšení jaterní syntézy somatomedinu v závislosti na růstovém hormonu.

2. Zvýšení růstu a množení buněk v součinnosti se somatomedinem.

3. Přechod buňky z fáze G1 do S-fáze buněčného cyklu.

Patologie

Hypofunkce

Diabetes mellitus závislý na inzulínu a na inzulínu. Pro diagnózu těchto patologií aktivně používá klinická zátěžová vyšetření a stanovení koncentrace inzulínu a C-peptidu.

Inzulín

Inzulin (z latinské insule - ostrov) - hormon peptidové povahy, je tvořen v beta buňkách ostrůvků pankreasu Langerhans. Má mnohostranný vliv na výměnu téměř ve všech tkáních. Hlavním účinkem inzulinu je snížení koncentrace glukózy v krvi. To bylo nejprve izolováno kanadskými vědci F. Bunting a C. Best (1921-22).

Molekula inzulínu je tvořena dvěma polypeptidovými řetězci obsahujícími 51 aminokyselinových zbytků: řetězec A obsahuje 21 aminokyselinových zbytků, B řetězec je tvořen 30 aminokyselinovými zbytky. Polypeptidové řetězce jsou spojeny dvěma disulfidovými můstky přes cysteinové zbytky, třetí disulfidová vazba je umístěna v A řetězci.

Primární struktura inzulinu v různých biologických druzích se poněkud liší, stejně jako jeho význam pro regulaci metabolismu uhlohydrátů. Nejvíce podobný lidskému inzulínu vepře, který se liší od něj pouze jednoho aminokyselinového zbytku: 30 pozice prasečí inzulín B-řetězce je alanin, jak je v lidského inzulínu - threoninu; Hovězí inzulín má tři aminokyselinové zbytky.

Biosyntéza inzulínu zahrnuje tvorba dvou neaktivních prekurzorů, preproinzulinu a proinzulinu, které se v důsledku sekvenční proteolýzy převádějí na aktivní hormon. Biosyntéza preproinzulinu začíná tvorbou signálního peptidu na polyribosomech spojených s ER. Signální peptid proniká do lumenu ER a směruje vstup do lumenu ER rostoucího polypeptidového řetězce. Po ukončení syntézy preproinzulinu se signální peptid, který obsahuje 24 aminokyselinových zbytků, oddělí (obrázek 11-24).

Proinzulin (86 aminokyselinových zbytků), vstupuje do Golgiho aparátu, kde je působení specifických proteáz štěpí na několika místech za vzniku inzulín (51 aminokyselinových zbytků) a C-peptid se skládá z 31 aminokyselinových zbytků.

Inzulín a C-peptid v ekvimolárních množstvích jsou zahrnuty do sekrečních granulí. V granulích se inzulin kombinuje se zinkem, čímž se vytváří dimery a hexamery. Zralé granule fúzují s plazmatickou membránou, a inzulin a C-peptid jsou vylučovány do extracelulární tekutiny v důsledku exocytózu. Po vylučování do krve se oligomery inzulínu rozkládají. T1 / 2 inzulínu v krevní plazmě je 3-10 minut, C-peptid - přibližně 30 minut.

Biologická role- Inzulin dramaticky zvyšuje propustnost stěn svalů a tukových buněk pro glukózu. T. K. Všechny glukózy asimilační procesy probíhají v buňkách, a inzulín podporuje glukóza transportovat, poskytuje využití glukózy v těle, syntéza glykogenu (sacharidů rezervy) a jeho akumulace v svalových vláken. Zvýšení vychytávání glukózy v tkáňových buněk tukové tkáně, inzulín stimuluje tvorbu tuku v těle. Kromě toho stimuluje inzulín syntézu proteinů v buňce a zvyšuje propustnost buněčných stěn pro aminokyseliny.

Hyperglykemie - Zvýšená hladina cukru v krvi.

Ve stavu hyperglykémie se příjem glukózy zvyšuje jak v játrech, tak v periferních tkáních. Jakmile hladina glukózy stoupne, pankreas začne produkovat inzulín.

Hypoglykemie - patologický stav charakterizovaný snížením hladiny glukózy v krvi pod normou (<3,3 ммоль/л при оценке по цельной капиллярной крови, <3,9 ммоль/л — по венозной плазме). Развивается вследствие передозировки сахароснижающих препаратов или избыточной секреции инсулина в организме. Тяжёлая гипогликемия может привести к развитию гипогликемической комы и вызвать гибель человека. Insulinom - benigní nádor z beta buněk pankreatu, který produkuje nadměrné množství inzulínu. Klinický obraz je charakterizován příležitostnými hypoglykemickými stavy.

Diagram biosyntézy inzulinu v β-buňkách Langerhansových ostrovů. ER - endoplazmatické retikulum. 1 - tvorba signálního peptidu; 2 - syntéza preproinzulinu; 3 - štěpení signálního peptidu; 4 - transport proinzulinu do Golgiho aparátu; 5 - transformace proinzulinu na inzulín a C-peptid a zahrnutí inzulínu a C-peptidu do sekrečních granulí; 6 - sekrece inzulínu a C-peptidu.

Struktura lidského inzulínu. A. Primární struktura inzulinu. B. Model terciární struktury inzulínu (monomer): 1-řetězce; 2-B-řetězec; 3-receptoru

Glukagon je hormon alfa buněk ostrovů Langerhans pankreatu. Chemickou strukturou je glukagon peptidový hormon.

Molekula glukagonu se skládá z 29 aminokyselin a má molekulovou hmotnost 3485 daltonů. Glukagon byl objeven v roce 1923 Kimball a Merlin.

Hlavním místem pro syntézu glukagonu jsou α-buňky ostrůvkového aparátu pankreatu. Nicméně, poměrně velké množství tohoto hormonu může být produkován na jiných místech gastrointestinálního traktu.

Glukagon je syntetizován ve formě velkého prekurzoru - proglukagonu (molekulová hmotnost asi 9000). Byly také zjištěny větší molekuly, ale není jasné, zda jsou prekurzory glukagonu nebo příbuzných peptidů. Pouze 30-40% imunoreaktivního "glukagonu" v plazmě představuje podíl glukagonu pankreatu. Zbytek tvoří větší molekuly bez biologické aktivity.

V plazmě je glukagon ve volné formě. Vzhledem k tomu, že se neváže na transportní protein, je poločas glukagonu malá (cca 5 min).

Inaktivace tohoto hormonu nastává v játrech působením enzymu, který rozštěpením vazby mezi Ser-2 a Gln-3 odstraňuje dvě aminokyseliny z N-konce. Játra jsou první bariérou sekretovaného glukagonu a protože tento hormon rychle deaktivuje, jeho obsah v krvi portální žíly je mnohem vyšší než v periferní krvi.

Glukagon nemá prakticky žádný účinek na glykogen kosterních svalů, zřejmě kvůli téměř úplné nepřítomnosti glukagonových receptorů v nich. Glukagon způsobuje zvýšení sekrece inzulínu ze zdravých p-buněk pankreatu a inhibici aktivity inzulinázy. Jedná se zřejmě o jeden z fyziologických mechanismů proti hyperglykémii způsobené glukagonem.

Glukagon působí silnou inotropní a chronotropní účinek na myokardu v důsledku zvýšené tvorby cAMP (tj., Má účinek podobný účinku agonistů p-adrenergního receptoru, ale bez účasti na beta-adrenergní systém v realizaci tohoto efektu). Výsledkem je zvýšení krevního tlaku, zvýšení srdeční frekvence a síly.

Ve vysokých koncentracích způsobuje glukagon silný spasmolytický účinek, uvolnění hladkých svalů vnitřních orgánů, zejména střev, které nejsou zprostředkovány adenylátcyklázem.

Glukagon se podílí na provádění reakce „boj nebo let“, zvýšení dostupnosti energetických substrátů (např, glukóza, volné mastné kyseliny, keto kyselina) na kosterní svalstvo a zvyšuje průtok krve do kosterního svalstva v důsledku posilování srdce. Kromě toho, glukagon zvyšuje sekreci katecholaminů dření nadledvinek tkáně a zvyšuje citlivost na katecholaminy

Glukagon je hormon pankreatu. Jeho působení je naopak oproti inzulínu. V diabetes vzájemné působení inzulínu a glukagonu se zdá, že nedostatečný inzulín výroby a následně produkci glukagonového posílena. Zvýšená hladina hormonu glukagonu v krvi je příčinou zvýšení hladiny glukózy (hyperglykemie). Mechanismus účinku glukagonu je jasně patrný při léčbě inzulín-dependentního diabetes mellitus (tj. Inzulinového deficitu). V případě nedostatečné produkce inzulinu slinivkou vyvíjí hyperglykémie (vysoká hladina cukru v krvi) a metabolické acidózy (zvyšují kyselost organismu), který může být zabráněno snížení úrovně glukagonu v krvi. K tomu je třeba přiřadit somatostatin (hormon pankreatu), který potlačuje produkci a uvolňování glukagonu do krve. Poté, dokonce s úplnou nepřítomností inzulínu, hladina cukru v krvi není příliš vysoká, než je obvyklé.

Výrazné zvýšení obsahu hormonu glukagonu v krvi je známkou glukagonu (nádoru nadledvin). U glukagonu přispívá přebytek glukagonu ke zvýšení hladiny cukru v krvi ak vzniku diabetes mellitus.

Primární struktura glukagonu molekuly následující: NH2-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-COOH

Anatomie inzulínu u člověka - informace:

Inzulin -

Inzulín (z latinské insule - ostrov) - hormon peptidové povahy, je tvořen v beta buňkách ostrůvků pankreatu Langerhans. Má mnohostranný vliv na výměnu téměř ve všech tkáních. Hlavním účinkem inzulinu je snížení koncentrace glukózy v krvi.

Inzulin zvyšuje propustnost plazmových membrán pro glukózu, aktivuje klíčové glykolýzní enzymy, stimuluje tvorbu glykogenu v játrech a svalech a zvyšuje syntézu tuků a bílkovin. Navíc inzulín inhibuje aktivitu enzymů, které rozkládají glykogen a tuky. To znamená, že vedle anabolického účinku má inzulin také antikatabolický účinek. Porušení sekrece inzulínu v důsledku destrukce beta buněk - absolutní nedostatek inzulínu - je klíčovým článkem v patogenezi diabetes mellitus 1. typu. Porušení působení inzulínu na tkaniny - relativní inzulinová nedostatečnost - má významné místo ve vývoji diabetu druhého typu.

Struktura inzulinu

Molekula inzulínu je tvořena dvěma polypeptidovými řetězci obsahujícími 51 aminokyselinových zbytků: řetězec A obsahuje 21 aminokyselinových zbytků, B řetězec je tvořen 30 aminokyselinovými zbytky. Polypeptidové řetězce jsou spojeny dvěma disulfidovými můstky přes cysteinové zbytky, třetí disulfidová vazba je umístěna v A řetězci. Primární struktura inzulinu v různých biologických druzích se poněkud liší, stejně jako jeho význam pro regulaci metabolismu uhlohydrátů. Nejvíce podobný lidskému inzulínu vepře, který se liší od něj pouze jednoho aminokyselinového zbytku: 30 pozice prasečí inzulín B-řetězce je alanin, jak je v lidského inzulínu - threoninu; Hovězí inzulín má tři aminokyselinové zbytky.

Objevování a studium inzulinu

V roce 1869, v Berlíně, 22-letý student medicíny Paul Langerhansových naučit používat nový mikroskop, strukturu slinivky, upozornil na dříve neznámé buňky, které tvoří skupiny, které byly rovnoměrně rozloženy po celé žlázy. Účelem těchto „malé hromady buněk“, později známý jako „Langerhansových ostrůvků“, nebylo jasné, ale později Eduad Lagus ukázalo, že tvoří tajemství, který hraje roli v regulaci trávení.

V roce 1889, německý fyziolog Oscar Minkowski, aby ukázal, že význam pankreatu při trávení je vymyšlen, stanovil experiment, ve kterém odstranil žlázu ze zdravého psa. Několik dní po zahájení experimentu upozornil asistent Minkowski, který sledoval laboratorní zvířata, velký počet much, které létaly do moči experimentálního psa. Po vyšetření moči zjistil, že pes s močí vylučuje cukr. Toto bylo první pozorování, které umožnilo propojit práci pankreatu a diabetes mellitus.

V roce 1901, je dalším důležitým krokem, Eugene Opie (Eugene Opie) bylo dosaženo jasně ukázalo, že „Diabetes mellitus... je způsobeno destrukcí pankreatických ostrůvků, a pouze tehdy, je tele je částečně nebo zcela zničen.“ Vztah mezi diabetem a rakoviny slinivky břišní je znám a dříve, ale před tím nebylo jasné, že diabetes je spojen s ostrovci. V příštích dvou desetiletích bylo provedeno několik pokusů o identifikaci tajemství ostrůvků jako potenciálního léku.

V roce 1906 dosáhl Georg Ludwig Zuelzer úspěchu při snižování krevní glukózy u experimentálních psů s pankreatickým extraktem, ale nemohl pokračovat ve své práci. E.L. Scott v letech 1911 až 1912 na University of Chicago používá vodný výluh slinivku a poznamenal, „mírný pokles glykosurie,“ ale nemohl přesvědčit svého šéfa na význam jejich výzkumu, a tyto pokusy byly brzy ukončena. Stejný efekt prokázal i Izrael Kleiner na Rockefellerově univerzitě v roce 1919, ale jeho práce byla přerušena vypuknutím první světové války a nebyl schopen ji dokončit. Podobné práce po experimentu ve Francii v roce 1921 vydal profesor fyziologie rumunské lékařské fakulty Nicola Paulesco a mnozí, včetně Rumunska, ho považovali za svého průkopníka inzulínu. Nicméně praktická izolace inzulínu patří skupině vědců na University of Toronto.

V říjnu 1920 Frederick Banting přečíst v díle Minkowski, že pokud psi zasahovat vylučování trávicích šťáv od slinivky břišní, žlázy buňky brzy zemře, a ostrovy zůstávají naživu a diabetes nerozvíjí u zvířat. Tato zajímavá skutečnost přiměla jej, aby přemýšlel o možnosti uvolnění neznámého faktoru z žlázy, což přispívá ke snížení hladiny cukru v krvi. Z jeho poznámek: "Perekazyat pankreatický kanál. Ponechte psa, dokud nejsou acini zničeni a zůstanou jen ostrůvky. Pokuste se izolovat vnitřní sekrecí a působí na glykosurie... „Toronto Banting, jsem se setkal s Georgem. Macleod (J. Macleod), a dal mu své názory v naději získat jeho podporu a získat potřebné vybavení pro práci. Představa, že se Bunting poprvé zdá pro profesora absurdní a dokonce i legrační. Mladý vědec však dokázal přesvědčit MacLeod, aby podpořil projekt.

A v létě roku 1921, má za předpokladu, Bunting a univerzitní laborant, 22-letý Charles Best, a dali mu 10 psů. Jejich metoda spočívala v tom, že kolem vylučovací kanál slinivky byl utažen strojku, zabraňuje uvolňování rakoviny pankreatické šťávy, a o několik týdnů později, kdy byly exokrinní buňky zabiti ještě naživu tisíc ostrovů, z nichž byli schopni identifikovat protein, který významně snižuje hladinu cukru v krvi psů se vzdáleným slinivým břemenem. Nejprve to bylo nazýváno "ayletin". Po návratu z Evropy, MacLeod hodnocena hodnotu všech prací, kterou svým podřízeným k práci, ale být zcela jisti, že účinnost metody, profesor zeptal znovu opakovat experiment sám. A po několika týdnech bylo jasné, že druhý pokus byl také úspěšný. Nicméně, izolace a čištění „ayletina“ z pankreatických žláz psů byla velmi pracná a časově náročná práce. Banting se rozhodla vyzkoušet a používat jako zdroj fetální hovězího pankreatu, který dosud produkoval trávicí enzymy, ale je syntetizován dostatečné množství inzulínu. To velmi usnadnilo práci.

Po vyřešení problému s zdrojem inzulínu byl dalším důležitým úkolem vyčištění bílkoviny. K vyřešení v prosinci 1921 MacLeod přitahoval brilantního biochemisty Jamese Colliga, který se nakonec podařilo vyvinout účinnou metodu čištění inzulínu. A 11. ledna 1922, po mnoha úspěšných testech s diabetikovi, udělal 14letý Leonard Thompson první injekci inzulínu v historii. První zkušenost s užíváním inzulinu však byla neúspěšná. Extrakt nebyl dostatečně vyčištěn, což vedlo k rozvoji alergie, takže injekce inzulínu byly pozastaveny. V příštích 12 dnech pracoval Collip tvrdě v laboratoři, aby zlepšil extrakt. A dne 23. ledna dostal Leonard druhou dávku inzulínu. Tentokrát byl úspěch úplný, nejenže nebyly žádné zjevné vedlejší účinky, ale pacientka také přestala postupovat diabetem. Nicméně, Banting a Best pak s Collipem dobře nepracovali a brzy se s ním rozloučili. Trvalo velké množství čistého inzulínu. A předtím, než byla nalezena efektivní metoda rychlé produkce inzulínu, byla provedena velmi velká práce. Důležitou roli v tomto hrát známý Bunting s Eli Lilly, budoucí zakladatel největší farmakologické společnosti. Pro tento revoluční objev byli MacLeod a Bunting v roce 1923 oceněni Nobelovou cenou v oboru fyziologie nebo medicíny. Bunting byl nejprve velmi pobouřilo, že jeho asistent Best nebyl předložen pro udělení spolu s ním, a zpočátku dokonce demonstrativně odmítl peníze, ale přesto souhlasil přijmout cenu a její část oficiálně sdílet s nejlepší. Také MacLeod udělal společnou cenu s Collipem. Patent na inzulín byl prodán na univerzitě v Torontu za jeden dolar a brzy výroba inzulínu začala v průmyslovém měřítku.

Zásluha pro stanovení přesné sekvence aminokyselin tvořících molekulu inzulínu (tzv. Primární struktura) patří britskému molekulárnímu biologovi Frederickovi Sengerovi. Inzulín se stal prvním proteinem, pro který byla primární struktura zcela určena. Za práci v roce 1958 získal Nobelovu cenu za chemii. A po téměř 40 letech určila Dorothy Crowfoot Hodgkinová pomocí rentgenové difrakční metody prostorovou strukturu molekuly inzulínu. Její práce jsou také uděleny Nobelovu cenu.

Vzdělání a vylučování inzulinu Hlavním podnětem pro syntézu a izolaci inzulínu je zvýšení koncentrace glukózy v krvi.

Syntéza inzulinu v buňce Syntéza a izolace inzulínu je komplexní proces zahrnující několik fází. Zpočátku se vytváří inaktivní prekurzor hormonu, který se po několika chemických přeměnách během dozrávání změní na aktivní formu. Gen kódující primární strukturu prekurzoru inzulínu je lokalizován v krátkém rameni 11 chromozomu. Na ribozómech hrubého endoplazmatického retikulu je syntetizován peptidový prekurzor. preproinzulin. Jedná se o polypeptidový řetězec sestrojený ze 110 aminokyselinových zbytků a zahrnuje sekvenčně umístěné: L-peptid, B-peptid, C-peptid a A-peptid. Téměř okamžitě po syntéze v EPR této molekuly odštěpí od signál (L) - peptid sekvenci 24 aminokyselin, které jsou potřebné pro hraní syntetizovanou molekulu přes hydrofobní lipidové membrány EPR. Proinzulín je tvořen, který je transportován do Golgiho komplexu, pak v nádržích se vyskytuje tzv. Zrání inzulínu. Zrání je nejdelší fází tvorby inzulínu. V procesu zrání molekul proinzulinu za použití specifických endopeptidáz řez C-peptid - fragment 31 aminokyselin, spojující řetězec B a A-řetězec. To znamená, že molekula proinzulinu je rozdělena na inzulín a biologicky inertní peptidový zbytek. V sekrečních granulích vytváří inzulín, který je spojen s ionty zinku, krystalické hexamerické agregáty.

Vylučování inzulinu Beta-buňky ostrovů Langerhans jsou citlivé na změny hladiny glukózy v krvi; uvolňování inzulinu v reakci na zvýšení koncentrace glukózy je realizováno následujícím mechanismem:

  • Glukóza je volně transportována do beta buněk speciálním nosičem proteinu GluT2
  • V buňce se glukóza podrobí glykolýze a poté se oxiduje v respiračním cyklu s tvorbou ATP; intenzita syntézy ATP závisí na hladině glukózy v krvi.
  • ATP reguluje uzavření iontových draslíkových kanálů, což vede k depolarizaci membrány.
  • Depolarizace způsobuje otevření potenciálně závislé vápníkové kanály, což vede k přivádění vápníku do buňky.
  • Zvýšené hladiny vápníku v buňce aktivuje fosfolipázu C, která štěpí jeden z membránových fosfolipidů - fosfatidylinositol-4,5-bifosfát - v inositol-1,4,5-trifosfátu a diatsilglitserat.
  • Inositol trifosfát se váže na proteiny receptoru EPR. To vede k uvolnění vázaného intracelulárního vápníku a prudkému zvýšení jeho koncentrace.
  • Významné zvýšení koncentrace iontů vápníku v buňce vede k uvolnění předběžně syntetizovaného inzulínu uloženého v sekrečních granulích. U zralých sekrečních granulí jsou navíc k inzulínu a C-peptidu i zinkovací ionty a malé množství proinzulinu a meziproduktů. Izolace inzulínu z buňky nastává exocytózou - dospělé sekreční granule se přibližují a splynou s plazmatickou membránou a obsah granulí se vytlačuje z buňky. Změna fyzikálních vlastností média vede k odštěpení zinku a rozpadu krystalického inaktivního inzulínu na jednotlivé molekuly, které mají biologickou aktivitu.

Regulace vzdělávání a vylučování inzulínu

Hlavním stimulátorem pro uvolňování inzulinu je zvýšení hladiny glukózy v krvi. Kromě toho je tvorba inzulinu a jeho uvolňování stimulováno během jídla, a to nejen glukózy nebo sacharidů. sekrece inzulínu zesilovat aminokyseliny, zejména leucin a arginin, některé hormony gastroenteropankreaticheskoy systém: cholecystokinin, GIP, GLP-1, stejně jako hormony, jako jsou glukagon, ACTH, růstový hormon, estrogeny a další, sulfonylmočovin.. Také vylučování inzulínu zvyšuje hladinu draslíku nebo vápníku, volných mastných kyselin v krevní plazmě. Snížení sekrece inzulínu pod vlivem somatostatinu. Beta buňky jsou také ovlivněny autonomním nervovým systémem.

  • Parasympatická část (cholinergní zakončení vagusového nervu) stimuluje sekreci inzulínu
  • Sympatická část (aktivace α2-adrenoreceptorů) potlačuje sekreci inzulínu. A syntéza inzulínu je opět stimulována glukózovými a cholinergními nervovými signály.

Účinek inzulinu

Tak či onak inzulín ovlivňuje všechny druhy metabolismu v celém těle. Ovšem v první řadě se činnost inzulínu týká přesně metabolismu sacharidů. Hlavní účinek inzulinu na metabolismus uhlohydrátů je spojen se zvýšeným transportem glukózy přes buněčné membrány. Aktivace receptoru inzulínu spouští intracelulární mechanismus, který přímo ovlivňuje tok glukózy do buňky tím, že reguluje množství a provoz membránových proteinů nesoucích glukózu do buňky. Většina inzulínu závisí na transportu glukózy ve dvou typech tkání: svalové tkáně (myocyty) a tukové tkáně (adipocyty) - to je tzv. tkáně závislé na inzulínu. Tím, že dohromady skoro 2/3 celé buněčné hmoty lidského těla vykonávají v těle takové důležité funkce jako pohyb, dýchání, oběh atd., Ukládají energii uvolněnou z potravin.

Mechanismus účinku inzulinu

Stejně jako ostatní hormony, inzulin působí prostřednictvím receptorového proteinu. Inzulínový receptor je komplexní integrální protein buněčné membrány, který je vybudován ze dvou podjednotek (a a b), z nichž každá je tvořena dvěma polypeptidovými řetězci. Inzulin s vysokou specificitou se váže a je rozpoznáván a-podjednotkou receptoru, která po přidání hormonu mění svou konformaci. To vede k výskytu aktivity tyrosinkinázy v podjednotce b, která vyvolává rozvětvený řetězec enzymových aktivačních reakcí, který začíná autofosforylací receptoru.

Celý komplex biochemické účinky interakce receptoru insulinu před koncem není zcela jasný, ale je známo, že v mezistupni tvorby sekundárních mediátorů: diacylglyceroly a inositol-trifosfátu, jeden z účinků, které je aktivace enzymu - protein kinázy C, s fosforylačním (a aktivaci) účinek, který na enzymy a související změny v intracelulárním metabolismu. Amplifikace glukózy vstupující buňku spojenou s aktivačním účinkem inzulinu mediátorů pro zařazení do cytoplasmatických v buněčné membráně vesikul obsahujících glukózu transportér proteinkináza GLUT 4. tvorbu komplexu inzulín-receptoru po ponoření do cytosolu a následně degradovány v lysozomech. Kromě toho dochází k degradaci jen zbytku Receptor insulinu osvobozen a je transportován zpět do membrány a opět v něm obsažen.

Fyziologické účinky inzulinu Inzulin má komplexní a mnohostranný účinek na metabolismus a energii. Mnoho účinků inzulinu je realizováno díky své schopnosti působit na aktivitu řady enzymů. Inzulin je jediný hormon, který snižuje hladinu glukózy v krvi, a to prostřednictvím:

  • zvýšená absorpce glukózy a dalších látek buňkami;
  • aktivace klíčových enzymů glykolýzy;
  • zvýšená syntéza glykogenu intenzita - inzulín zvyšuje ukládání glukózy v játrech svalových buněk a jeho polymeraci na glykogen;
  • snížení intenzity glukoneogeneze - klesá tvorba glukózy z různých látek v játrech

Anabolické účinky inzulinu

  • zvyšuje absorpci aminokyselin (zejména leucinu a valinu) buňkami;
  • posiluje transport buněk iontů draslíku, jakož i hořčíku a fosfátu;
  • zvyšuje replikaci DNA a biosyntézu proteinů;
  • To podporuje syntézu mastných kyselin a následnou esterifikací - v tukové tkáni a játrech inzulín podporuje přeměnu glukózy na triglyceridy; s nedostatečností inzulínu, naopak - mobilizace tuků.

Antikatabolické účinky inzulinu

  • potlačuje hydrolýzu bílkovin - snižuje degradaci bílkovin;
  • snižuje lipolýzu - snižuje tok mastných kyselin do krve.

Regulace hladiny glukózy v krvi

Udržování optimální koncentrace glukózy v krvi je důsledkem mnoha faktorů - kombinace dobře koordinované práce téměř všech tělesných systémů. Hlavní roli při zachování dynamické rovnováhy mezi procesy tvorby a využití glukózy však patří k hormonální regulaci. V průměru je hladina glukózy v krvi u zdravého člověka se pohybuje v rozmezí od 2,7 do 8,3 mmol / l, ale jen po zahuštění jídla prudce stoupá na krátkou dobu. Dvě skupiny hormonů mají opačný účinek na koncentraci glukózy v krvi:

  • jediný hypoglykemický hormon je inzulín
  • a hyperglykemické hormony (jako je glukagon, růstový hormon a epinefrin), které zvyšují hladinu glukózy v krvi

Když hladina glukózy klesne pod normální fyziologickou hodnotu, uvolňování inzulinu z buněk B se zpomaluje (ale normálně se nezastaví). V případě, že hladina glukózy klesne na nebezpečné úrovně, tzv uvolní contrainsular (hyperglykemické), hormony (nejčastěji známé - glukagonu α-buněk pankreatických ostrůvků), které způsobují uvolňování glukózy z krevních buněk zásob.

Adrenalin a další stresové hormony silně potlačují uvolňování inzulinu do krve. Přesnost a účinnost tohoto komplexního mechanismu je nepostradatelným předpokladem pro normální fungování celého těla, zdraví. Dlouhodobá vysoká hladina cukru v krvi (hyperglykémie) je hlavním příznakem a škodlivým faktorem diabetes mellitus. Hypoglykémie - snížení hladiny glukózy v krvi - má často závažnější důsledky. Takže extrémní pokles hladiny glukózy může být plný vývoje hypoglykemické kómy a smrti.

Hyperglykemie

Hyperglykémie je zvýšení hladiny cukru v krvi. Ve stavu hyperglykémie se příjem glukózy zvyšuje jak v játrech, tak v periferních tkáních. Jakmile hladina glukózy stoupne, pankreas začne produkovat inzulín.

Hypoglykemie

Hypoglykemie je patologický stav charakterizovaný poklesem hladin glukózy v periferní krvi pod normální (obvykle 3,3 mmol / l). Vyvíjí se kvůli předávkování hypoglykemickými léky, nadměrné sekreci inzulínu v těle. Hypoglykemie může vést k rozvoji hypoglykemické kómy a může vést k úmrtí osoby.

Inzulinoterapie

Existují 3 hlavní režimy inzulínové terapie. Každá z nich má své výhody a nevýhody. U zdravého člověka se sekrece inzulinu kontinuálně vyskytuje a je asi 1 jednotkou inzulínu za hodinu, jedná se o takzvanou bazální nebo zátěžovou sekreci. Během jídla dochází k rychlému (bolusovému) zvýšení koncentrace inzulínu mnohokrát. Stimulovaná sekrece inzulínu je přibližně 1-2 jednotek na každých 10 g sacharidů. Současně se udržuje konstantní rovnováha mezi koncentrací inzulínu a jeho potřebou v souladu se zásadou zpětné vazby. Pacient s diabetem typu 1 vyžaduje inzulínovou substituční terapii, která napodobuje sekreci inzulínu za fyziologických podmínek. Je nutné používat různé typy inzulínových přípravků v různých časech. Dosažení uspokojivých výsledků při jednorázovém podání inzulinu u pacientů s diabetes mellitus 1. typu je nemožné. Počet injekcí může být 2 až 5 až 6krát denně. Čím více injekcí, tím více inzulinové terapie je více fyziologická. U pacientů s diabetes mellitus typu 2 se zachovanými funkcemi beta-buněk postačuje jedno- až dvojnásobné podávání inzulinu k udržení stavu kompenzace.

Více Článků O Diabetu

MINISTERSTVO RUSSKÉ FEDERACE: "Vyhoďte glukometr a testovací proužky. Žádné další Metformin, Diabeton, Siofor, Glukofaz a Yanuvia! Zacházejte s tím. "

Poznámka: Antibiotika jsou uvolňována v ED (jednotkách účinku), v gramech, miligramech a v procentech. 1 g = 1 000 000 jednotek. Antibiotika se rozpustí ve sterilní vodě pro injekce, izotonický chlorid sodný, 0,5% nebo 0,25% novokain roztoku (pokud žádná historie alergické reakce). 1.

K rychlému snížení cukru v krvi u diabetes mellitus existuje mnoho způsobů. Mezi nimi - účinná léčba lidových léků, snížení hladiny glukózy doma pomocí správné výživy.